Humanizan riñones de cerdo con edición genética para su uso en trasplantes
Algunos estudios anteriores han identificado tres antígenos de la molécula glicano expresados en cerdos que son reconocidos por los anticuerpos humanos y atacados, lo que lleva al rechazo del órgano. Se sabe además que el retrovirus endógeno porcino es un riesgo de transmisión a los humanos
Y, a pesar de las modificaciones genéticas en los cerdos donantes, todos los estudios han encontrado que sigue siendo necesaria la inmunosupresión del receptor,requiriendo nuevos fármacos para bloquear las vías involucradas. En un escenario ideal, las modificaciones genéticas por sí solas prevendrían el rechazo del xenoinjerto, e inducirían alguna forma de tolerancia hacia el órgano donado en el receptor.
Ahora, un estudio que se publica en 'Nature', asegura que la adición de genes humanos a los cerdos sí proporciona una capa adicional de protección (más allá de la ofrecida por las eliminaciones de genes inmunogénicos), y ayuda a prolongar la supervivencia del xenoinjerto en un modelo de primate (mono cínomolgo, un primate no humano con varias características similares a las humanas).
El artículo, junto con otros trabajos de xenotrasplantes exitosos en modelos preclínicos de primates no humanos y en humanos, demuestra que es el momento de llevar a la clínica esta tecnología, que tiene el potencial de salvar vidas que de otra manera se perderían debido a la escasez de órganos humanos.
Los investigadores han modificado los genomas del cerdo para eliminar genes que codifican antígenos, y han agregado genes humanos y eliminado virus porcinos. Esta terapia génica ha permitido la supervivencia a largo plazo de los animales receptores, de hasta aproximadamente dos años.
Este trabajo preclínico podría acercar un paso más al campo de las pruebas clínicas de riñones de cerdos genéticamente modificados para trasplantes en humanos, escriben los científicos.
Explica la autora del estudio, Wenning Qin, de eGenesis, que introdujeron 69 ediciones genómicas en el donante porcino (un cerdo miniatura Yucatán), desactivando tres antígenos de glicano que se cree inducen el rechazo, sobreexpresando siete transgenes humanos (para reducir la hostilidad del sistema inmunológico del primate) e inactivando todas las copias del gen del retrovirus porcino.
Los resultados mostraron que los riñones donantes que contenían transgenes humanos modificados genéticamente resultaron en un mayor tiempo de supervivencia cuando fueron trasplantados en los primates. Los riñones donantes que contenían solo la desactivación de los tres antígenos de glicano experimentaron una pobre supervivencia del injerto, mientras que aquellos que albergaban las desactivaciones y los transgenes humanos resultaron en una duración de más de siete veces mayor, con una mediana de 24 días versus 176 días, respectivamente.
Combinado con el tratamiento inmunosupresor, el trasplante proporcionó una supervivencia a largo plazo del primate de hasta 758 días.
Además, explica Qin, el análisis funcional in vitro mostró que las células endoteliales de riñón porcino editadas modulaban la inflamación de manera similar a las células endoteliales humanas, sugiriendo que las células editadas adquirieron un alto nivel de compatibilidad inmunológica humana.
Biomarcadores
Por último, la evaluación de biomarcadores de función renal en receptores con injertos estables reveló que un solo riñón porcino trasplantado proporcionaba suficiente filtración de metabolitos para compensar la falta de dos riñones nativos.
Todavía hay mucho que aprender de los modelos preclínicos en primates no humanos, reconoce los autores. Sin embargo, serán los ensayos clínicos, que incluirán a personas excluidas de toda otra esperanza de tratamiento, los que verdaderamente ampliarán nuestra comprensión de este procedimiento notable y ayudarán a materializar el potencial de esta tecnología, asegura Michael Curtis, Director Ejecutivo de eGenesis.
Estos resultados representan el conjunto de datos preclínicos más grande y completo publicado en el campo hasta la fecha, apuna Curtis.
Los datos publicados en 'Nature' ilustran el rápido avance en la ingeniería de órganos donantes porcinos para mejorar la compatibilidad del receptor y la supervivencia a largo plazo, «un paso crítico hacia la exitosa traducción en ensayos clínicos en humanos».
La insuficiencia de órganos es una condición potencialmente mortal para la cual el trasplante se considera el tratamiento estándar de oro. Sin embargo, la demanda de órganos supera ampliamente la oferta. Además, el paradigma de tratamiento existente para la insuficiencia de órganos es subóptimo para los pacientes y el sistema de atención médica debido a la incompatibilidad de órganos y la calidad variable de los órganos donantes.
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