Estudio muestra copia de variante genética protectora ayuda a prevenir el Alzheimer

Un equipo internacional formado por investigadores del Mass General Brigham, busca variantes genéticas protectoras en una familia que incluye más de 1,000 personas que están genéticamente predispuestas a desarrollar la enfermedad de Alzheimer de inicio temprano.

Los investigadores identificaron con anterioridad la “variante de Christchurch” como potencialmente protectora contra el Alzheimer, basándose en un miembro de la familia que tenía dos copias de esta variante y se esperaba que desarrollara demencia a los 40 años, pero solo desarrolló deterioro cognitivo 30 años después de la edad esperada.

El nuevo descubrimiento alega que tener solamente una copia de la variante APOE3 de Christchurch es suficiente para conferir un grado de protección, añadiendo nueva evidencia de que la investigación podría estar apuntando a un nuevo objetivo terapéutico.

Desarrollar la enfermedad de Alzheimer

En el año 2019, un equipo de investigadores de los hospitales de Mass General Brigham: Mass Eye and Ear (MEE) y Mass achusetts General Hospital (MGH), publicó el caso de una paciente que no desarrolló deterioro cognitivo hasta los 70 años, a pesar de ser parte de una familia con un riesgo genético extremadamente alto de desarrollar la enfermedad de Alzheimer de inicio temprano.

Además de tener la variante genética que causa una forma autosómica dominante de la enfermedad de Alzheimer, la mujer tenía dos copias de una variante muy rara en el gen APOE3, llamada Christchurch (APOE3Ch).

En República Dominicana la tendencia es hacia una población de mayor edad y en los últimos 50 años las personas mayores de 60 años representan el 3%.

Personas con demencias en el mundo

Por su parte, la Asociación Dominicana de Alzheimer estima que para 2030, el número de casos de personas con demencia en el mundo sea de 78 millones y de 125,000 en el país, llegando a 250,000 en 2050.

Actaulmente, el equipo de investigación dio cuenta sobre 27 miembros adicionales de la familia que portan solo una copia de la variante y experimentaron un inicio tardío de la enfermedad.

El estudio, que apareció publicado en The New England Journal of Medicine, representa la primera evidencia de que tener una copia de la variante de Christchurch puede conferir cierto nivel de protección contra la enfermedad de Alzheimer autosómica dominante, aunque sea menos pronunciada en comparación con cuando existen dos copias del gen protector.

Estos hallazgos tienen implicaciones importantes para el desarrollo de fármacos, lo que señala los efectos potenciales de apuntar a esta vía genética.

Ahora se deberá aprovechar este nuevo conocimiento para desarrollar tratamientos efectivos para la prevención de la demencia”, dijo la coautora Yakeel T. Quiroz, PhD, neuropsicóloga clínica e investigadora de neuroimágenes y directora del Laboratorio de Neuroimagen de Demencia Familiar en los Departamentos de Psiquiatría y Neurología del Massachusetts General Hospital.

Hallazgos sobre el Alzheimer

Quiroz y su equipo en MGH y el coautor principal del estudio Joseph Arboleda-Velasquez, MD, PhD, de Mass Eye and Ear, trabajan con sus colegas en Colombia como parte del estudio de biomarcadores del proyecto llamado MGH Colombia-Boston (COLBOS).

Estudian a miembros de la familia más grande del mundo conocida por tener una variante genética llamada la mutación “Paisa” (Presenilin-1 E280A) que predispone a la enfermedad de Alzheimer.

La mutación paisa es una variante autosómica dominante, lo que significa que heredar solo una copia del gen mutado de uno de los padres es suficiente para causar una condición genética. La familia está formada por unos 6,000 parientes y unos 1,200 son portadores de la variante paisa.

Los portadores de esta variante paisa están destinados a desarrollar la enfermedad de Alzheimer; la mayoría desarrolla un deterioro cognitivo leve a los 40 años, demencia a los 50 y muere por complicaciones de la demencia a los 60 años.

Francisco Lopera, MD, director del Grupo de Neurociencias de Antioquia en Medellín, Colombia, y coautor principal del artículo en NEJM, es el neurólogo que descubrió esta familia y la ha seguido durante los últimos casi 40 años.

Evidencia biológica del papel protector de la variante

Además de la publicación del caso de 2019 sobre un miembro de la familia con dos copias de la variante de Christchurch, los estudios moleculares han agregado más evidencia biológica de que la variante podría estar desempeñando un papel protector.

En 2023, el equipo de investigación identificó otra “variante del gen de la resiliencia” llamada Reelin-COLBOS que parecía retrasar la aparición de síntomas en otros miembros de la familia.

El nuevo estudio de NEJM informa sobre un grupo más grande de individuos de esta familia que portan una copia de la variante de APOE Christchurch.

El grupo investigativo evaluó a 1,077 descendientes de la familia colombiana. Identificaron a 27 miembros de la familia que portaban tanto la mutación paisa como una copia de la variante de APOE Christchurch.

En promedio, estos miembros de la familia comenzaron a mostrar signos de deterioro cognitivo a los 52 años, en comparación con un grupo similar de miembros de la familia que no tenían la variante, que comenzaron a mostrar signos a los 47 años. También mostraron signos de demencia cuatro años después que aquellos que no portaban la variante.

Exploraciones con niveles más bajos

A dos de estos individuos se les realizaron imágenes cerebrales funcionales. Las exploraciones mostraron niveles más bajos de tau y actividad metabólica preservada en áreas típicamente involucradas en la enfermedad de Alzheimer, incluso en presencia de placas amiloides, proteínas consideradas una característica distintiva de la enfermedad de Alzheimer.

El equipo también analizó muestras de autopsias de cuatro individuos fallecidos que mostraron menos patología en los vasos sanguíneos, una característica que parece importante para los efectos protectores de APOE3 Christchurch.

Los autores señalan que su estudio se limitó a un número relativamente pequeño de personas portadoras de las variantes paisa y Christchurch, y a una única familia extensa.

Hallazgos genéticos del Alzheimer

Escriben que estudios adicionales que involucren muestras más grandes y étnicamente diversas de la enfermedad de Alzheimer pueden otorgar más conocimiento sobre el efecto protector de la variante de Christchurch y ayudar a determinar si los hallazgos de la familia en Colombia podrían traducirse en descubrimientos relevantes para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

Con información de CDN