El sulfuro de hidrógeno es fundamental para la capacidad innata de las bacterias de sobrevivir a los antibióticos

MADRID, ESPAÑA/EUROPA PRESS –  La molécula de señalización sulfuro de hidrógeno (H2S) desempeña un papel fundamental en la tolerancia a los antibióticos, la capacidad innata de las bacterias para sobrevivir a niveles normalmente letales de antibióticos, según un nuevo estudio publicado en línea en la revista 'Science'.

El estudio gira en torno a la tolerancia, en la que las bacterias en general han evolucionado para utilizar sistemas de defensa comunes para resistir a los antibióticos. La tolerancia difiere de la resistencia a los antibióticos, en la que una especie adquiere por casualidad un cambio genético que la ayuda a resistir el tratamiento.

En un mecanismo de defensa, las bacterias tolerantes, también llamadas persistentes, dejan de multiplicarse (proliferar), reduciendo su uso de energía (metabolismo) para sobrevivir al tratamiento con antibióticos, pero reanudando el crecimiento cuando el tratamiento termina. Las persistentes son especialmente abundantes en las biopelículas, colonias bacterianas que viven en matrices poliméricas resistentes que impiden aún más su erradicación.

"Se prevé que la tendencia combinada de infecciones resistentes y menos antimicrobianos matará a 10 millones de personas al año en 2050 --afirma el autor del estudio, el doctor Evgeny Nudler, catedrático de bioquímica Julie Wilson Anderson de la NYU Langone Health e investigador del Instituto Médico Howard Hughes--. Se necesitan urgentemente nuevos enfoques para prevenir esto, y nuestro estudio sugiere que la supresión del H2S bacteriano haría que diferentes antibióticos fueran más potentes".

En su trabajo anterior, el equipo de investigación del NYU Langone demostró que la producción de H2S se despliega contra los antibióticos por parte de una amplia variedad de especies bacterianas, entre ellas dos patógenos cada vez más resistentes a los antibióticos y frecuentes en las infecciones hospitalarias: 'Staphylococcus aureus' y 'Pseudomonas aeruginosa'.

'S. aureus' es grampositivo, mientras que 'Pseudomonas aeruginosa' es gramnegativo, y las diferentes organizaciones de sus capas externas demuestran que la producción de H2S protege a los patógenos de todo el reino bacteriano.

Sorprendentemente, el equipo de investigación descubrió que ambas especies dependen de la misma enzima, la cistationina gamma-liasa (CSE), para la mayor parte de la producción de H2S. Bloquear su acción representaría entonces una forma de eliminar una importante defensa contra los antibióticos, pero los inhibidores de la CSE disponibles tienen una baja potencia contra la CSE bacteriana y una alta probabilidad de causar efectos secundarios en el tejido humano, dice Nudler.

Para encontrar mejores inhibidores, el equipo de investigación obtuvo una estructura de rayos X de la CSE de 'S. aureus' y la utilizó para "cribar virtualmente" millones de compuestos similares a fármacos en busca de aquellos con la forma y las propiedades adecuadas para bloquear la acción de la enzima sin efectos secundarios.

El equipo seleccionó los compuestos principales, NL1, NL2 y NL3, que inhibían la CSE bacteriana, bloqueaban la producción de H2S tanto de 'S. aureus' como de 'P. aeruginosa' y reforzaban el efecto de los antibióticos bactericidas de diferentes clases. Además, el NL1 aumentó la potencia del efecto antibiótico en modelos de ratón de infección por 'S. aureus' y 'P. aeruginosa'.

Inesperadamente, otras pruebas revelaron que los compuestos NL disminuyeron notablemente las persistentes y suprimieron la formación de biofilms en ambos patógenos. Todavía no se ha establecido cómo contribuye exactamente el H2S a la tolerancia, pero hay algunos indicios.

"Las bacterias parecen utilizar el autoenvenenamiento controlado con H2S para ralentizar su metabolismo, impidiendo que los antibióticos utilicen el sistema de producción de energía de las bacterias para matarlas", dice Nudler.

"Interferir con las defensas basadas en el H2S representa una alternativa en gran medida inexplorada al descubrimiento tradicional de antibióticos --prosigue--. Nuestros resultados sugieren que un nuevo tipo de potenciador de moléculas pequeñas puede reforzar el efecto de las principales clases de antibióticos de importancia clínica".

Los autores señalan varias oportunidades para diseñar terapias antimicrobianas conceptualmente novedosas mediante la combinación de potenciadores que bloquean el H2S con antibióticos. Tales combinaciones podrían tener una mayor eficacia contra las biopelículas bacterianas.

Otras aplicaciones potenciales son la superación de la resistencia a los antibióticos de nivel intermedio, la reducción de la dosis de antibióticos y de la toxicidad asociada a los mismos manteniendo su eficacia, y la potenciación del efecto bactericida con la misma dosis de antibiótico.